Mi-Hyeong Kim" /> Mi-Hyeong Kim, M.D." /> Mi-Hyeong Kim, M.D.. J Korean Soc Transplant 2018;32:49-56. https://doi.org/10.4285/jkstn.2018.32.3.49">

pISSN 2671-8790 eISSN 2671-8804

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Original Article

J Korean Soc Transplant 2018; 32(3): 49-56

Published online September 30, 2018

https://doi.org/10.4285/jkstn.2018.32.3.49

© The Korean Society for Transplantation

The Effect of Bortezomib on the Management of Immediate Postoperative Refractory Antibody-Mediated Rejection after Kidney Transplantation

So-Jeong Kim, M.D.1, Kang-Woong Jun, M.D.1, Jeong-Kye Hwang, M.D.1, Byung-Ha Chung, M.D.2, Chul-Woo Yang, M.D.2, In-Sung Moon, M.D.1, Ji-il Kim, M.D.1, Mi-Hyeong Kim, M.D.1

Division of Vascular and Transplant Surgery, Department of Surgery1, Division of Nephrology, Department of Internal Medicine2, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea

Correspondence to: Mi-Hyeong Kim
Division of Vascular and Transplant Surgery, Department of Surgery, St. Paul's Hospital, College of Medicine, The Catholic University of Korea, 180 Wangsan-ro, Dongdaemun-gu, Seoul 02559, Korea
Tel: 82-2-961-4529, Fax: 82-2-960-4568
E-mail: mhkim@catholic.ac.kr

Received: March 30, 2018; Revised: June 10, 2018; Accepted: July 5, 2018

Background:

Bortezomib has been used to treat antibody-mediated rejection (AMR) that usually develops after kidney transplantation (KT). Although it has been used in various clinical situations, it is difficult to precisely define how the drug affects the clinical course. We used bortezomib to treat eight cases of AMR that developed immediately following KT in patients who were resistant to conventional treatment.

Methods:

Eight cases of refractory AMR that developed immediately after KT were treated with bortezomib on days 1, 4, 8, and 11.

Results:

The resolution rate was 75%, and the 2-year rejection-free survival rate was 83%. Six cases underwent immunologically high-risk KT. Six recovering patients exhibited clinical improvement within 2 weeks of the first dose of bortezomib and recovered completely within 2 months. The effects of bortezomib seemed to be prolonged; only one additional rejection episode was observed. The two failed patients never exhibited any clinical improvement and progressed aggressively to graft failure soon after transplantation. Their donor specific anti-human leukocyte antigen antibody were sustained at high levels.

Conclusions:

Bortezomib is an effective rescue therapy in patients with AMR that developed immediately after KT.

Keywords: Bortezomib, Graft rejection, Immunosuppression, Kidney transplantation

Bortezomib (Velcade, Millennium Pharmaceuticals, Cambridge, MA, USA)은 proteasome 억제제로 다발성 골수종의 치료제로 사용되던 약이나 이 약의 형질세포(plasma cell) 억제 효과를 신장이식 분야에서도 적용하여 항체매개 거부반응의 치료제로 사용하고 있다. 신장이식 분야에서는 2008년 처음 10예의 치료 경험에 대해 보고한 이후 여러 기관에서 소규모의 치료 경험을 발표하고 있다(1-6). 그러나 초기에는 환자의 조직검사 결과가 항체매개 거부반응(antibody-mediated rejection), 세포성 거부반응(cellular rejection), 또는 이식신 사구체병증(transplant graft glomerulopathy) 임에도 구분 없이 치료 경험을 발표하는가 하면, 급성 거부반응이나 만성 거부반응을 구분하지 않아 환자의 임상진단과 치료 경과를 정확히 평가하기가 어려웠다. 본 저자들은 신장이식 직후 발생한 항체매개 거부반응에 대해 표준치료를 시행하였으나 반응하지 않았던 환자들에 대해 bortezomib을 사용한 경험에 대해 보고하고자 한다.

1. 연구대상 선정 및 정의

2012년 9월부터 2015년 4월까지 단일기관에서 신장이식을 받은 환자 중 이식 직후 항체매개 거부반응이 발생하여 표준치료를 시행하였으나 호전이 없어 bortezomib을 추가한 환자를 대상으로 하였다. 용어에 대한 정의는 다음과 같다.

‘이식 직후 발생한 항체매개 거부반응’은 신장이식과 같은 입원 기간 내에 발생한 거부반응으로 정의하였다.

가장 마지막 검사와 비교하여 혈청 크레아티닌이 20% 이상 상승하여 추적검사에서도 상승추세가 지속되면서, 임상적으로 tacrolimus의 최저값(trough level)이 7~10 mg/mL 이내에 있어 칼시뉴린 억제제 독성을 의심하기 어렵고 수술과 회복과정에서 급성 세뇨관 괴사가 새로이 발생했을 가능성이 떨어지는 환자에서 거부반응을 의심하였다. 항체매개 거부반응의 표준치료는 고용량 스테로이드, anti-thymocyte globulin (ATG), 혈장교환술과 면역글로불린 정맥주사, rituximab을 의미하였다. 표준치료에도 불구하고 2일 동안 소변량이 증가하지 않거나 혈청 크레아티닌값이 지속적으로 증가한 경우에 bortezomib 치료를 시작하였다. Bortezomib을 사용하는 기간 동안 혈장교환술과 면역글로불린 정맥주사는 같이 유지하였다.

거부반응 치료 후 회복은 혈청 크레아티닌 수치가 거부반응 발생 이전의 최저값보다 더 떨어지거나 1.5 mg/dL 이하로 떨어지는 경우로 정의하였다. 거부반응의 회복을 확인하기 위한 반복적 조직검사는 시행하지 않았고 공여자 특이항체값(donor-specific antibody mean fluorescence intensity)을 회복의 기준으로 사용하지 않았다. 면역학적 고위험 이식은 panel reactive antibody test (PRA) 50% 이상, 교차반응 양성, 공여자 특이항체값 5,000 이상, 혈액형 부적합인 경우로 정의하였다. 이외의 경우는 표준위험 이식으로 정의하였다.

이식신 조직검사 후 병리학적 진단은 2009년 개정된 Banff 기준을 사용하였다. 본 연구는 서울 성모병원 IRB 승인을 받은 후에 진행하였다(KC16RISI10891).

2.탈감작 및 면역억제 방법

면역학적 고위험 이식에 대해서는 다음과 같이 탈감작 치료를 시행하였다.

(1군) PRA 50% 이상: Rituximab 375 mg/m2

(2군)교차반응 양성, 공여자 특이항체값 5,000 이상: Rituximab 375 mg/m2 +혈장교환술ㆍ면역글로불린 100 mg/kg

(3군) 혈액형 부적합: Rituximab 100 또는 375 mg/m2 +혈장교환술·면역글로불린 100 mg/kg

Rituximab은 이식 전 1주에서 1개월 사이에 투여하였다. 1군과 2군에서는 375 mg/m2의 표준용량을 사용하였고 3군에서는 혈액형에 따라 100 mg/m2 또는 375 mg/m2로 투여하였다(7). 혈장교환술은 COBE Spectra (Gambro BCT, Lakewood, CO, USA)를 사용하여 격일로 시행하였다. 5% 알부민을 혈장교환 용액(substitution fluid)으로 사용하며 매 3번째 치료에서는 5% 알부민과 신선동결혈장 1:1 혼합 용액을 사용하였다. 면역글로불린은 100 mg/kg 용량을 투여하였다. 2군 환자에서는 혈장교환술을 3회 시행한 후 공여자 특이항체값을 재검하여 추가적인 시행 횟수를 결정하였고 공여자 특이항체값이 5,000 미만으로 떨어지면 이식에 적합한 것으로 판단하였다. 3군에서는 초기 항혈액형 항체값에 따라 혈장교환술 시행 횟수를 계획하였고 항체가가 1:32 이하로 떨어지면 이식에 적합한 것으로 판단하였다(8).

2군과 3군의 환자들은 이식 7일 전부터 tacrolimus (0.1 mg/kg/day), mycophenolate mofetil (1.5 g/day), prednisolone (30 mg/day)으로 면역억제제 복용을 시작하였다. 그 외의 환자에서는 수술 2일 전부터 tacrolimus (0.1 mg/kg/day), prednisolone 250 mg/day로 시작하였다. ATG로 도입면역을 시행한 환자들은 1.25 mg/kg로 5일간 사용하였고 basiliximab으로 도입면역을 시행하는 환자들은 수술 당일과 수술 후 4일에 20 mg씩 투여하였다. 도입면역 제제는 출혈의 위험을 고려하여 결정하였는데, 혈장교환술 과정에서 항체와 함께 응고인자도 제거되어 출혈의 위험이 증가하고 ATG 사용 후 혈소판 감소가 동반되어 출혈의 위험이 증가하므로 혈장교환술과 ATG를 함께 사용하는 것은 피하였다. 그래서 혈장교환술을 시행한 환자에서는 basiliximab을 사용하였고 감작되었으나 혈장교환술의 적응증이 되지 않은 환자는 ATG를 선택하였다. 표준위험 이식 환자들은 basiliximab을 선택하였다. Tacrolimus의 최저값은 7~10 mg/mL로 맞추었다.

3. 항체매개 거부반응 치료

거부반응이 의심되는 환자에서는 고용량 스테로이드 치료를 일차적으로 사용하였고, 이에 호전이 없는 경우에 ATG를 사용하였다. 조직검사로 항체매개 거부반응이 진단되고 공여자 특이항체값이 양성으로 확인되면 혈장교환술·면역글로불린 치료를 시작하였다. Rituximab은 이식 전에 탈감작 치료를 위해 사용한 환자에서는 추가로 쓰지 않았고 이식 전에 사용한 적이 없는 경우에 투여하였다. 거부반응이 의심되는 환자에서는 조기에 이식신 조직검사를 시행하여 병리학적 진단을 얻고자 하였으나 수술 후 출혈 경향이 있는 환자에서는 바로 시행하지 못하고 지연하여 시행하였다. 조직검사에서 급성 항체매개 거부반응이 진단되고 공여자 특이항체값이 증가한 경우에 혈장교환술·면역글로불린 치료를 시행하였다.

앞서 언급한 바와 같이 표준치료를 시행함에도 2일 이상 소변량과 혈청 크레아티닌의 호전을 보이지 않은 경우 bortezomib을 추가하였다. Bortezomib은 1.3 mg/m2으로 투여하였고 투여 첫날을 기준으로 1, 4, 8, 11일 총 4번 투여하였다(1,2,9). 이 기간 동안 혈장교환술·면역글로불린 치료는 격일로 유지하였다.

1. 연구대상의 특성

총 8명의 환자에서 bortezomib을 사용하였다(Table 1). 7건이 생체 공여 이식이었고 수혜자는 여자가 7명으로 많았다. 배우자 간 이식은 4건 있었는데 모두 남편에서 아내로의 이식이었다. 혈액형 부적합 이식은 1건 있었다. PRA가 50% 이상인 경우 4건, 교차반응 양성이 4건 있었다. 공여자 특이항체 양성인 경우는 5건 있었고 이중 항체값이 5,000 이상인 경우는 4건 있었다. 이로써 면역학적 고위험 이식은 6건이었고 그 외 2건은 면역학적으로 위험인자가 없었다. 5건에서 rituximab을 수술 전에 사용하였고 6명에서 basiliximab, 2명에서 ATG로 도입면역을 시작하였다. 혈장교환술·면역글로불린 치료는 4명에서 시행하였고 평균 9회 시행하였다.

Table 1 . Preoperative patient characteristics.

Case no.Sex (age in yr)Donor (age in yr)Previous transplant historyABO-IHLA MNPRA(Class I/II)DSAXMRTXInductPP

InitialPre-KTa
1F (43)Spouse (48)0No60/0NegNANegNoBSX0
2M (38)Deceased (45)2No50/25NAB54 9827NegNoATG0
3F (46)Son (19)0No316/0NegNegT, B CDC1BSX9
4F (32)Spouse (37)0No50/54DR9 8121DR9 3472B FC1BSX5
5F (39)Spouse (40)01 (1:32)516/60A2 8578A2 2671T, B FC1BSX10
6F (47)Daughter (29)0No283/20B51 3997NANeg1ATG0
7F (57)Spouse (54)1No691/100DR11 16371 DR14 14486DR11 3346 DR14 3781T, B FC1BSX13
8F (27)Mother (52)0No10/0NegNegNegNoBSX0

Abbreviations: ABO-I, ABO incompatibility; HLA MN, human leukocyte antigen mismatch number; PRA, panel-reactive antibody; DSA, donor-specific antibody; KT, kidney transplantation; XM, crossmatching; RTX, rituximab; PP, plasmapheresis; Neg, negative; NA, not assessed; BSX, basiliximab; ATG, anti-thymocyte globulin; T, T-cell; B, B-cell; CDC, complement-dependent cytotoxicity; FC, flowcytometry..

aLast DSA before kidney transplantation.


증례 2번 환자는 뇌사자에게 수혜를 받은 경우로 이전에 2차례 신장이식을 받은 과거력이 있으나 수술 전 PRA class I 0%, class II 25%, 교차반응 음성으로 전처치 없이 ATG를 사용하여 이식을 진행하였으나 입원 당시 채혈하여 시행한 공여자 특이항체 검사에서 B54 항원에 대해 9827의 항체가를 보였다.

증례 3번 환자는 PRA class I 16%, class II 0%, 공여자 특이항체 음성이었으나 교차반응에서 T-세포, B-세포 모두 보체매개 세포독성(complement-dependent cytotoxicity) 양성을 보여 rituximab 전처치 후 혈장교환술ㆍ면역글로불린 치료를 9회 시행하고 이식을 시행하였다.

치료 과정 중 공여자 특이항체값의 변화는 다음과 같다(Table 2).

Table 2 . Changes in donor-specific antibody levels during the peri-transplantation period.

Case no.InitialPre-KTaPre-rejectionbRejection (pre-bortezomibc)Post-bortezomibdFollow-up
1NegNANADR8 15741DR8 3066Neg (3, 6 mo)
2NAB54 9827NAB54 13333B54 11089NA
3NegNegNegNegNegNA
4DR9 8121DR9 3472NegDR9 15336DR9 16440DR9 13371 (7 mo)
5A2 8578A2 2671A2 1996A2 4876NegNeg (2, 8, 11 mo)
6B51 3997NANegB51 1901NegNA
7DR11 16371 DR14 14486DR11 3346 DR14 3781NegNegNegNA
8NegNegNegNegNegNA

Abbreviations: KT, kidney transplantation; Neg, negative; NA, not assessed..

aLast donor-specific antibody (DSA) before kidney transplantation;

bLast DSA before rejection;

cLast DSA before initiating bortezomib treatment;

dFollow-up DSA after bortezomib treatment.


2. 거부반응 치료 성적

이식 후 2~8일 사이에 거부반응이 의심되어 치료를 시작하였다(Table 3). 이식신 조직검사는 출혈 경향으로 인해 지연하여 시행한 경우가 4건 있었고 거부반응 치료를 시작하고 0~4일 이내에 시행하였다. 조직검사 결과는 8건 모두에서 급성 항체매개 거부반응이 진단되었다(Table 4). 8건에서 peritubular capillaritis, tubular interstitis, interstitis 양성이었다. 1건에서는 C4d 음성의 항체매게 거부반응(공여자 특이항체 양성)으로 진단되었다. 거부반응에 대한 표준치료는 평균 10일간 시행하였으나 소변량과 혈청 크레아티닌의 호전

Table 3 . Treatments for transplant recipients exhibiting antibody-mediated rejection.

Case no.Rejection(POD)Initial therapyBortezomib (POD)Post-transplant plasmapheresisHD start (POD)HD end (POD)Bx.(POD)

PODPre-bortezomibaPost-bortezomibb
14Steroid pulse199576288
ATG
Plasmapheresis
28Steroid pulse2196710Maintain8
Plasmapheresis
36Steroid pulse12828--10
Plasmapheresis
44Steroid pulse104217Maintain8
Plasmapheresis
53ATG113310574
Plasmapheresis
64Steroid pulse22474--6
Plasmapheresis
72Steroid pulse62244175
Plasmapheresis
83Steroid pulse137267174
ATG
Plasmapheresis

Abbreviations: POD, postoperative day; HD, hemodialysis; Bx., graft biopsy; ATG, anti-thymocyte globulin..

aNumber of post-transplant plasmapheresis before initiating bortezomib treatment;

bNumber of plasmapheresis after first dose of bortezomib.


Table 4 . Pathological features of graft biopsies of transplant recipients exhibiting antibody-mediated rejection.

Case no.GlomrulitisTubulitisInterstitial inflammationArteritisArteriolar hyalionosisPeritubular capillaritisTotal inflammationAllograft glomerulopathyTubular atrophyInterstitial fibrosisArterial intimal thickeningMesangial matrix increaseC4dDiagnosis
10022122000003Acute antibody-mediated rejection, type II
Acute T cell-mediated rejection, type IIA
21020012000003Acute antibody-mediated rejection, type II
30010021000002Acute antibody-mediated rejection, type II
40020122000013Acute antibody mediated rejection, grade III
Calcineurin inhibitor toxicity
52011021000000C4d negative acute antibody mediated rejection, type II
63030033000001Acute antibody-mediated rejection, grade III
73010021000001Acute antibody-mediated rejection
Acute tubular necrosis, moderate
83021022000003Acute antibody mediated rejection

이 없어 bortezomib을 시작하였다. Bortezomib을 시작한 후에는, 4번의 투약이 끝나기 전에 이식신 절제를 시행한 증례 4번 환자를 제외하고 나머지는 평균 6.5회(4~10회)의 혈장교환술 · 면역글로불린 치료를 추가로 시행하였다. 치료 기간 동안 6명에서 투석이 필요하였고 이중 회복이 된 4명에서는 평균 9일(2~22일)에 투석을 중단하였지만 2명에서는 회복이 되지 않아 유지 투석이 필요하였다.

6명의 환자가 거부반응에서 회복되어 75%의 회복률(rejection resolution rate)을 보였다. 치료 실패는 2건에서 있었고 이들은 어떤 치료에도 반응하지 않았고 같은 입원 기간 동안 즉시 이식신 실패로 진행하였다(증례 2, 4). 1건(증례 4)에서는 이식신 파열로 인한 출혈로 수술 후 12일에 이식신 절제를 시행하였다.

6명의 환자가 앞서 정의한 회복에 도달한 날짜는 거부반응 발생 후 평균 43일(13~65일) 후, bortezomib을 사용한 지 32일(7~47일) 만이었다. 회복에 도달한 6명의 혈청 크레아티닌의 변화 양상을 살펴보면 모든 환자가 bortezomib을 사용하고 2주 이내에 혈청 크레아티닌이 감소하기 시작하였고 2개월에는 대부분의 환자에서 회복에 도달하였다(Fig. 1). 회복에 도달한 6명을 2년간 관찰한 결과 1명(증례 8)에서만 추가적인 거부반응이 이식 후 103일째에 있어, 2년 rejection-free survival은 83%로 분석되었다. 증례 7의 환자는 회복에 도달하여 18개월까지 유지되었으나 폐포자충 폐렴으로 사망하였다.

Figure 1.

Serum creatinine changes after bortezomib treatment of the six patients who recovered. Serum creatinine levels began to decrease within 2 weeks of bortezomib treatment, and recovery was achieved within 2 months.


환자들은 bortezomib 치료 중 피로, 구역감, 설사를 흔히 호소하였으나 의식의 변화나 장기간 경정맥 영양을 필요로 하는 심각한 부작용은 없었다. 가장 흔한 합병증은 골수 억제였고 모든 환자에서 백혈구 감소, 빈혈, 혈소판 감소를 보였다. 이 중 빈혈과 혈소판 감소가 심각하였고(Common Terminology Criteria for Adverse Events ver. 4.03 기준 grade 3 이상) 수혈을 필요로 하였으나 3개월 이내에 대부분 회복되었다. 감염 관련 합병증에서는 무증상의 거대세포바이러스 혈증으로 ganciclovir 치료를 받은 사람이 3명에서 있었고 세균성 감염은 7명에서 있었으며 이중 요로감염이 5건으로 가장 많았고 나머지 2건은 창상감염과 결핵성 임파선염이었다.

본 연구는 신장이식 후 급속히 발생하여 표준치료에 호전을 보이지 않은 급성 항체매개 거부반응 환자에 대해 bortezomib 병용 치료의 효과를 분석하였다. 이전의 연구들과는 달리 거부반응의 발생 시기, 조직형, 표준치료 불응성 측면에서 일관성이 있는 환자군을 대상으로 분석하였다는 데에 의의가 있다.

본 연구에서는 표준치료에 bortezomib을 추가하여 사용한 경우 75%의 거부반응 회복률과 83%의 2년 rejection-free survival을 보였다. 그러나 이 결과를 해석하는 데는 몇 가지 유의할 사항이 있다.

첫째로 표준치료를 bortezomib과 병용하였기 때문에 본 연구의 결과를 bortezomib 단독 효과로 특정할 수 없다. 기존 표준치료의 작용기전과 bortezomib의 작용기전은 서로 달라 항체매개 거부반응에서 bortezomib을 단독으로 사용할 수 없으므로 근본적으로 표준치료와 bortezomib의 효과를 정확히 구분하여 비교하는 것은 불가능하다(10,11). Bortezomib이 사용되기 이전 표준치료만 사용했을 때와 이번 연구의 성적을 역사적 비교(historical comparison)를 시도하였다. 본 기관에서 2009년 1월부터 2012년 6월까지 이식 직후 거부반응이 의심되어 혈장교환술ㆍ면역글로불린 치료를 포함한 표준치료를 시행한 환자는 총 5명이 있었으나 이 중 조직검사에서 항체매개 거부반응이 진단된 경우는 단 2건에 불과하여 비교가 어려웠다. 문헌의 결과와 비교를 시도하였으나 혈장교환술의 성적에 대해 명확한 결과를 얻기가 어려웠다. Kim 등(10)이 2014년 발표한 연구에서는 혈장교환술과 면역글로불린의 급성 항체매개 거부반응의 치료 효과가 80%~90% 가량이라고 기술하였다. 그러나 같은 해 Roberts 등(11)이 발표한 체계적 문헌고찰(systemic review)에 따르면 혈장교환술에 대해 4개의 무작위 대조실험(randomized controlled trial)이 발표되었고 이중 Bonomini 등(12)이 발표한 하나의 논문에서만 치료의 이득이 증명되었고 나머지 3개에서는 효과가 없다고 발표하였다(11-15). 그러나 이 결과는 30년 전에 시행된 무작위 대조실험 3건을 근거로 포함하고 있어 거부반응의 진단이나 치료 수준을 오늘날과 같이 평가하기는 어렵다. 다만 본 연구에서는 모든 환자에서 10일가량 표준치료를 유지하였고 그럼에도 소변량 증가나 혈청 크레아티닌의 감소를 보이지 않은 경우에 bortezomib을 시작하여 3명에서는 1주 이내에, 나머지 3명에서도 2주 이내에 serum creatinine의 호전을 보였다. 그러므로 본 연구에서 거부반응 회복률과 2년 rejection-free survival에서 양호한 결과를 보인 것은 bortezomib의 효과가 있다고 생각한다. 본 연구의 두 번째 제한점은 연구에 포함된 환자 수가 매우 적다는 것이다. 이로써 통계학적으로 왜곡이 있을 가능성이 있다.

본 연구에서는 공여자 특이항체값의 감소나 조직학적 호전(pathologic reversal)을 회복의 근거로 삼지 않았다. 우선 조직검사는 침습적 시술로써 이와 관련한 합병증에 대한 우려 때문에 반복하여 시행하지 않았다. 공여자 특이항체의 경우 앞선 연구에서 bortezomib 사용 후 감소하는 경우도 있지만 많은 경우에 일관된 결과를 보이지 못하였기 때문에 회복의 기준으로 삼지 않았다(2,16,17). 본 연구에서는 bortezomib 치료 후 공여자 특이항체값은 감소하는 경향을 보였으나 치료에 실패한 2명의 환자에서는 Bortezomib 에도 지속적으로 높게 유지되는 특징을 보였다.

Bortezomib 치료 경과에서 몇 가지 특징이 관찰되었다. 첫째로 치료 시작 1주 이내에 치료 성패에 대한 예측이 가능하였다. Bortezomib에 치료 실패한 2명의 환자에서는 단 한 차례도 혈청 크레아티닌의 감소나 소변량 증가가 없이 매우 빠르게 이식신 실패로 진행되었다. 반면 치료 효과가 있었던 6명의 환자에서는 빠르면 1주 이후, 늦어도 2주 이내에 혈청 크레아티닌의 감소를 보였다. 두 번째 특징은 치료에 빠른 반응을 보이는 반면 거부반응 전 최저값 이하 또는 1.5 mg/dL 이하까지 떨어지는 데는 오랜 시간이 걸린다는 점이다. 표준치료에 반응하는 항체매개 거부반응은 대부분의 경우 급격히 악화되지만 일단 치료를 시작하면 빠른 혈청 크레아티닌의 감소와 소변량의 증가를 보이는 반면, 이 연구에서 관찰된 환자들에서는 회복에 도달하는 데 오랜 시간이 소요되었다. 그러나 본 연구에서 정의한 회복의 기준까지 호전되는데 소요된 시간이 길었을 뿐, 실제로 투석이 필요했던 시기는 최소 2일, 최대 22일에 불과하여 임상적으로는 더 조기에 이식신의 기능이 회복되었다고 생각한다.

이식 수술 후 발생하는 불응성의 급성 항체매개 거부반응에 대해 bortezomib은 회복률과 rejection-free survival 측면에서 양호한 결과를 보여 효과적인 치료라고 생각된다. 그러나 이식 전 면역학적으로 매우 높은 위험도를 보이는 환자에서 임상 경과를 변화시킬 만한 효과가 있는 것은 아니므로 이식 전 충분한 탈감작 치료와 면역억제제 사용이 필수적이다.

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